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MDR1-Defekt beim Collie
Dieser Bericht wurde der HP der Universität Gießen entnommen! Er soll interesierte Leser über die Wichtigkeit des MDR1-Defektes informieren. Nähere und weitreichendere Informationen (auf dem derzeit aktuellen Stand) finden sie auf der HP der Uni Gießen unter
Die Auflistung der MDR1-Ergebnisse unserer bzw. von uns gezüchteter Hunde finden sie unter "Gesundheitsliste" !
Der „Ivermectin-empfindliche Collie“
In den zurückliegenden 20 Jahren sind zahlreiche wissenschaftliche Veröffentlichungen erschienen, in welchen über eine auffallende Überempfindlichkeit mancher Collies gegenüber dem Antiparasitikum Ivermectin berichtet wurde. Die betroffenen Tiere zeigten gravierende neurotoxische Effekte bereits bei einer Dosierung von 100-150 µg/kg Körpergewicht, welche sich in Form von Bewegungs- und Koordinationsstörungen, Zittern, Benommenheit, Erbrechen, Desorientiertheit, Pupillenerweiterung und vermehrtem Speichelfluss äußerten. Ab einer oralen Dosis von 200 µg/kg Körpergewicht kann es zu komatösen Zuständen und sogar zum Tod des Tieres kommen. Für diese Subpopulation wurde in der Literatur der Begriff „Ivermectin-empfindlicher Collie“ geprägt. Bemerkenswert ist dabei, dass andere Collies und auch andere Hunderassen eine orale Ivermectin Gabe von 2000 µg/kg ohne klinische Zeichen einer Vergiftung vertragen . Der genetische Hintergrund dieser unterschiedlichen Ivermectin-Empfindlichkeit war bisher völlig unbekannt und wird erst seit etwa drei Jahren von Gruppen in den USA (Washington), Frankreich (Toulouse) und Deutschland (Gießen) untersucht.
Was bewirkt ein Defekt in der Blut-Hirn-Schranke ?
An der Grenze zwischen Blutgefäßen und dem Nervengewebe stellt der sogenannte
MDR1-Transporter (Multidrug-Resistenz) eine Schutzbarriere für das
Gehirn dar. Er ist ein Teil der dort vorhandenen funktionellen
Blut-Hirn-Schranke.
Schematische Darstellung der Blut-Hirn-Schranke. Ein intakter MDR1-Transporter schleust das in die Endothelzellen eingedrungene Ivermectin wieder zurück in das Blut. Ein defektes MDR1-Gen bildet keinen funktionellen MDR1-Transporter mehr und Ivermectin kann ungehindert in das Nervengewebe übertreten. Der MDR1-Transporter sitzt normalerweise auf der Oberfläche der Endothelzellen, das sind Zellen, die die Wände der Blutgefäße von innen auskleiden. An dieser Stelle sorgt er dafür, dass toxische Verbindungen und Arzneistoffe, wie das Antiparasitikum Ivermectin, in den Gehirnkapillaren zurückgehalten werden (Abbildung A). Besteht nun ein genetischer Defekt im MDR1-Gen geht diese Schutzfunktion verloren und Substanzen wie Ivermectin können ungehindert ins Nervengewebe übergehen (Abbildung B). Bei betroffenen Tieren treten daher nach der Verabreichung von Ivermectin starke neurotoxische Nebenwirkungen auf. Aus Untersuchungen an Mäusen, bei welchen der MDR1-Transporter in der Blut-Hirn-Schranke bewusst ausgeschaltet wurde (sog. knock-out Mäuse), wissen wir, dass nicht nur Ivermectin, sondern auch zahlreiche andere Arzneistoffe bei betroffenen Tieren bis zu 90-fach mehr ins Gehirn übertreten als bei Vergleichstieren mit intakter Blut-Hirn-Schranke. Kommen diese Arzneistoffe (siehe Tabelle) in diesem Fall in Kontakt mit den Neuronen im Gehirn, treten völlig neue, unter Umständen auch lebensbedrohende neurotoxische Wirkungen auf. Arzneistoffe, welche bei einem Defekt im MDR1-Gen vermehrt ins Gehirngewebe übergehen können. Von diesen Arzneistoffen kann erwartet werden, dass sie bei der Therapie von Hunden mit defektem MDR1-Gen unerwartete Nebenwirkungen zeigen. Im Falle von Ivermectin und Loperamid wurde bereits über gravierende neurotoxische Effekte nach der Therapie betroffener Hunde berichtet.
Problematische Arznei-Wirkstoffe für Hunde mit MDR1-Defekt | |
| Arzneistoff | Anwendung als... |
| Ivermectin | Antiparasitikum |
| Loperamid | Antidiarrhoikum |
| Digoxin | Herzwirksames Glykosid |
| Vincristin, Vinblastin, Doxorubicin | Zytostatika |
| Cyclosporin | Immunsuppressivum |
| Grepafloxacin | Antibiotika |
| Sparfloxacin | Antibiotika |
| Ondansetron | Antiemetikum |
| Chinidin | Antiarrhythmikum |
| Ebastin | Antiallergikum |
| Dexamethason | Glucocorticoid |
Vor einigen Jahren sind die genetischen Sequenzen des MDR1 eines Beagles und eines Ivermectin-empfindlichen Collies bekannt geworden. Zwischen beiden Sequenzen zeigt sich ein kleiner, aber doch erheblicher Unterschied: Während der untersuchte Beagle einen funktionsfähigen MDR1-Transporter bilden kann, fehlen in der genetischen MDR1-Sequenz des Ivermectin-empfindlichen Collies vier Erbbausteine. Dies führt dazu, dass der MDR1-Transporter gar nicht erst gebildet wird und die Blut-Hirn-Schranke damit einen Defekt aufweist. Allerdings tritt dieser Fall nur ein, wenn der Defekt im MDR1 sowohl von väterlicher als auch von mütterlicher Seite her vererbt wurde, und somit homozygot („reinerbig“) vorliegt.
Im Rahmen einer Studie zur Häufigkeit des MDR1-Defektes bei verschiedenen Hunderassen wurden von der Projektgruppe aus Gießen bereits über 750 Hunde aus Deutschland, Österreich und der Schweiz getestet. Ein Defekt im MDR1-Gen wurde bei folgenden Hunderassen gefunden: Collie (Kurzhaar und Langhaar Collie), Shetland Sheepdog, Australian Shepherd und Border Collie.
Die größte Häufigkeit des MDR1-Defektes fanden wir bei Collies (~76%), gefolgt von Shetland Sheepdog (~58%), Australian Shepherd (~30%) und Border Collie (~1%). In einer vergleichbaren Studie in den USA wurde der MDR1-Defekt zusätzlich bei folgenden Hunderassen gefunden: English Shepherd, Longhaired Whippet, McNab, Old English Sheepdog und Silken Windhound. MDR1-Defekt, was nun ?
Häufig löst die Nachricht über den Nachweis eines genetischen Defektes beim Hundebesitzer große Verunsicherung aus. Wir versuchen Sie daher, auf Grundlage der bisherigen wissenschaftlichen Erkenntnisse, bestmöglich über die Konsequenzen dieses Defektes zu informieren. Über den aktuellen Stand der Forschung können Sie sich jederzeit auf der Hompage unseres Institutes informieren (http://www.vetmed.uni-giessen.de/pharmtox/index.html). Bei einem Testergebnis MDR1 (-/-) sollten sie Folgendes beachten:
1. Nach derzeitigem Kenntnisstand gehen wir davon aus, dass betroffene
Hunde im normalen Leben keinerlei Einschränkungen zu befürchten haben.
Sofern ihr Hund also gesund ist, müssen sie keine weiteren Vorsichtsmaßnahmen
treffen.
2. Allerdings ist bekannt, dass die Behandlung mit bestimmten Medikamenten
erhebliche Probleme bereiten kann. Dabei kann es sogar zu Todesfällen
kommen. Wissenschaftlich beschrieben sind bei Hunden mit homozygotem
MDR1-Defekt (-/-) Intoxikationen mit Ivermectin (ab 100 µg/kg Körpergewicht,
oral) und Loperamid (140 µg/kg Körpergewicht, oral).
3. Präparate aus den Substanzgruppen der Avermectine und Milbemycine,
welche nicht für die Anwendung am Hund zugelassen sind, sollten nicht
verwendet werden. Darunter fallen Ivermectin (z.B. Ivomec, Eqvalan,
Eraquell, Virbamec, Equimax oder Optimectin), Doramectin (Dectomax),
Eprinomectin (Eprinex) und Moxidectin (Cydectin, Equest).
4. Ein für den Hund geeignetes Präparat aus der Gruppe der Avermectine
ist Selamectin (Stronghold), welches zur Applikation auf die Hautoberfläche
mit einer Dosierung von 6-12 mg/kg Körpergewicht zugelassen ist. Die
Sicherheit dieses Präparates wurde bei Ivermectin-empfindlichen Collies
getestet. Dabei wurden keine klinischen Zeichen einer Intoxikation
beobachtet. Eine Überdosierung über die vom Hersteller empfohlene Dosierung
hinaus (6-12 mg/kg) sollte dennoch vermieden werden. Das Präparat sollte
nicht oral verabreicht werden und ist für diese Applikation auch nicht
zugelassen.
5. Aus der Gruppe der Milbemycine sind zwei Präparate zur Anwendung am
Hund zugelassen: Milbemax (Milbemycinoxim + Praziquantel) und Program
PLUS (Milbemycinoxim + Lufenuron). Die seitens der Hersteller-Firma
empfohlene Dosierung beträgt 0,5-2,5 mg (Milbemax) bzw. 0,5-1,0 mg
Milbemycinoxim (Program PLUS) pro kg Körpergewicht. In einer Studie
entwickelten Ivermectin-empfindliche Collies ab einer Dosierung von
5 mg/kg deutliche Zeichen unerwünschter Nebenwirkungen (Abgeschlagenheit,
Bewegungs- und Koordinationsstörungen, vermehrter Speichelfluß).
Aufgrund der geringen therapeutischen Breite sollte die Anwendung dieser
Präparate mit großer Vorsicht erfolgen.
6. Über die weiteren in der Tabelle aufgeführten Arzneistoffe
liegen noch keine wissenschaftlichen Untersuchungen über die Verträglichkeit
bei Hunden mit defektem MDR1-Gen vor. Auf Grundlage von Versuchen,
welche an MDR1-defekten Mäusen durchgeführt wurden, kann für diese
Arzneistoffe aber auch beim Hund ein vermehrter Übertritt ins Gehirn
vermutet werden, was entsprechende unerwartete Nebenwirkungen nach
sich ziehen könnte.
MDR1-Defekt – Vererbung und Zucht
Aufgrund zahlreicher Anfragen zum Vererbungsgang und zum Umgang mit dem MDR1-Defekt bei der Zucht soll auch dieses Thema hier kurz zur Sprache kommen. Der MDR1 Genotyp eines Hundes ergibt sich aus der Kombination eines von väterlicher (+ oder -) und eines von mütterlicher Seite (+ oder -) vererbten Merkmales. „+“ steht dabei für ein intaktes MDR1 und „-“ für ein defektes MDR1-Gen.
Der Genotyp eines Nachkommens ergibt sich aus dem Genotyp der Elterntiere. Angegeben ist die theoretische Wahrscheinlichkeitsverteilung einzelner Genotypen in der Nachkommengeneration. Nur Nachkommen, welche den MDR1-Defekt von väterlicher und mütterlicher Seite erben, sind von dem Defekt betroffen (-/-).
| Der Genotyp eines Nachkommens ergibt sich aus dem Genotyp der Elterntiere. Angegeben ist die theoretische Wahrscheinlichkeitsverteilung einzelner Genotypen in der Nachkommengeneration. Nur Nachkommen, welche den MDR1-Defekt von väterlicher und mütterlicher Seite erben, sind von dem Defekt betroffen (-/-). | |||
| MDR1-Genotyp des Rüden | MDR1-Genotyp der Hündin |
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| Nicht betroffen(+/+) | Merkmalsträger (+/-) | Betroffen (-/-) | |
| Nicht betroffen (+/+) | 100 % (+/+) | 50% (+/+), 50% (+/-) | 100% (+/-) |
| Merkmalsträger (+/-) | 50% (+/+), 50% (+/-) | 25% (+/+), 50% (+/-), 25% (-/-) | 50% (+/-), 50% (-/-) |
| Betroffen (-/-) | 100% (+/-) | 50% (+/-), 50% (-/-) | 100% (-/-) |
Weiterhin kann man sich die Gesetze der Vererbungslehre zu Nutzen machen, um die Einkreuzung eines MDR1-Defektes in einer Zuchtlinie aufzuspüren. Dazu muss der MDR1-Genotyp möglichst vieler verwandter Tiere bestimmt werden. In der hier gezeigten Abbildung wurde eine Hündin mit dem MDR1-Genotyp „+/-“ mit einem Rüden unbekannten MDR1-Genotyps gekreuzt. Unter den Nachkommen findet man zweimal den Genotyp „+/+“, einmal den Genotyp „-/-“ und zweimal den Genotyp „+/-“. Damit kann der MDR1-Genotyp des Rüden auch ohne einen genetischen Test auf „+/-“ bestimmt werden. Wie dieses Beispiel also eindrucksvoll zeigt, können auch bei der Kreuzung zweier Merkmalsträger (+/-) von dem Defekt betroffene Nachkommen mit homozygotem (-/-) Genotyp geboren werden. Die Wahrscheinlichkeit für einen solchen Fall liegt hier bei 25%.
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